Dávkování Warfarinu dle INR
U Warfarinu je známá vysoká interindividuální a intraindividuální variabilita účinku. Potřebné dávky účinné látky warfarin se tak u jednotlivých pacientů mohou lišit i 10–20krát. V odpovědi na léčbu hraje roli mnoho proměnných, jako jsou věk a etnikum pacienta, genetické faktory ovlivňující metabolismus warfarinu, lékové a dietní interakce, komorbidity (například onemocnění jater, ledvin, srdeční selhání, aktivní malignita), ale i akutní stavy jako horečnaté či průjmovité onemocnění.
Standardně se léčba zahajuje dávkami 5–10 mg warfarinu denně. Nižší dávky jsou doporučovány u starších pacientů, protože je známo, že s věkem se snižuje potřebná dávka warfarinu o 6–10 % na každou dekádu věku. Dále je nutno nižší dávky zvážit u pacientů polymorbidních, s hepatopatií, vyšším rizikem krvácení či anamnézou nízkého dávkování warfarinu.
Při zahájení léčby warfarinem je důležité současně aplikovat parenterální antikoagulancia, nejčastěji nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin – LMWH). Důvodem tohoto postupu je fakt, že plný antikoagulační účinek warfarinu se rozvíjí až po několika dnech od zahájení léčby. Vlivem warfarinu jako první klesá aktivita faktoru VII (poločas 4–6 hodin) a laboratorně tak dochází k prodloužení koagulačních časů, a tím ke zvýšení hodnot INR. Nicméně pro antikoagulační účinek je nutné snížit aktivity i ostatních K dependentních faktorů s delším poločasem – faktoru IX (poločas 14–20 hodin), faktoru X (poločas 45–70 hodin) a zejména faktoru II (poločas 60–90 hodin). Dochází tedy k diskrepanci, protože laboratorně již lze pozorovat zvýšení INR, avšak klinický antikoagulační účinek nastupuje až s poklesem faktoru II. Navíc warfarin snižuje aktivitu i K dependentních přirozených inhibitorů koagulace. Protein C má krátký poločas (6–12 hodin) a jeho rychlý pokles tedy vede paradoxně k prokoagulačnímu stavu v prvních dnech po zahájení warfarinizace. V tomto období je pacient ohrožen progresí trombózy, vznikem retrombózy či kumarinové kožní nekrózy.
Třetí den od nasazení léku Warfarin se doporučuje provést kontrolní odběr INR k eventuální úpravě dávkování. Následují opět pravidelné kontroly INR až do dosažení terapeutického rozmezí. Podávání LMWH je možno ukončit, pokud je 2 dny po sobě INR > 2,0. Po stabilizaci INR v terapeutickém pásmu lze postupně prodlužovat intervaly mezi odběry krve až na 4–6 týdnů. Častější kontroly jsou však nutné při zavedení nové medikace, dietní změně, alteraci zdravotního stavu, ať už se jedná o chronická onemocnění či akutní stavy. Rovněž v případě změny dávkování warfarinu je nutná časná kontrola INR, a to za 1–2 týdny.
Za účelem monitorace účinku warfarinu bylo zavedeno standardizované laboratorní monitorování pomocí INR. Tento parametr byl v roce 1983 přijat Světovou zdravotnickou organizací jako standardní metoda pro sledování účinku antagonistů vitaminu K.
INR představuje vyjádření výsledku protrombinového testu (PT) se zohledněním citlivosti daného tromboplastinu k warfarinu. Rozdíly mezi tromboplastiny mohou být dány jejich odlišným původem, výrobou a obsahem fosfolipidů. Citlivost tromboplastinu je ve vzorci pro výpočet INR zahrnuta jako ISI (international sensitivity index / mezinárodní index citlivosti). Čím je daný tromboplastin citlivější ke změnám navozeným warfarinem, tím nižší je hodnota ISI.
Standardní terapeutické rozmezí INR je 2,0–3,0. Výjimku tvoří pacienti s mechanickými chlopenními náhradami a mechanickými zařízeními (mechanical circulatory support – MCS), u nichž je ve většině případů doporučeno INR udržovat mezi 2,5 a 3,5. Individuálně lze vyšší terapeutické rozmezí požadovat u pacientů s vysokým rizikem tromboembolie, pokud došlo k selhání léčby při standardním terapeutickém INR.
V našich podmínkách probíhá sledování léčby warfarinem většinou u praktického lékaře či jiného ambulantního specialisty. Vzorky žilní krve ke stanovení INR jsou zasílány do hematologické laboratoře nebo lze využít testování mimo laboratoř, jedná se o takzvané přístroje POCT (point of care testing). Analýzu INR provádí zaškolený pracovník přímo v ambulanci, k analýze stačí pouze kapka kapilární krve a výsledek je k dispozici prakticky ihned. Metoda je tedy výhodná zejména v případě, kdy není dobrá dostupnost hematologické laboratoře či u pacientů se špatným stavem periferních žil.
Příznaky předávkování
I přes náležitou monitoraci a pečlivé vedení léčby warfarinem je možné se setkat s hodnotami INR mimo terapeutické pásmo. Vzhledem k úzkém terapeutickému oknu warfarinu a narůstajícímu riziku krvácení při supraterapeutických hodnotách INR je nutno vědět, jak v těchto případech postupovat.
Postup při předávkování warfarinem u pacientů bez známek krvácení:
- INR 3,0–5,0: doporučuje se pouze snížit dávkování warfarinu, eventuálně lze 1 dávku vynechat, samozřejmostí by poté měla být častější kontrola INR; vhodné je vždy také pátrat po příčině předávkování
- INR 5,0–8,0: je třeba vynechat 1 až 2 dávky warfarinu a poté snížit původní dávkování, opět za pravidelné monitorace INR; pokud je však u pacienta přítomno vysoké riziko krvácení, lze navíc podat 1–3 mg vitaminu K perorálně
- INR > 8,0: podává se 1–5 mg vitaminu K, warfarin se nasadí zpět až při poklesu INR do terapeutického rozmezí, a to ve sníženém dávkování a za častých kontrol INR až do stabilizace hodnot
- Při léčbě krvácení u warfarinizovaného pacienta je nutno vždy postupovat přísně individuálně. Na prvním místě se posuzuje naléhavost antagonizace účinku warfarinu oproti riziku tromboembolických komplikací při rychlé korekci koagulopatie. Kromě vlastní antagonizace je v tomto případě důležitá i komplexní a podpůrná léčba (volumoterapie, transfuzní terapie a podobně) a dle možností samozřejmě i lokální ošetření krvácení.
- Vitamin K
Při závažném či život ohrožujícím krvácení by měl být vždy aplikován intravenózně. V případě méně závažného krvácení je preferováno perorální podání, protože nitrožilní podání s sebou přináší určité riziko alergické až anafylaktické reakce. Korekce koagulopatie po aplikaci vitaminu K nastává v rámci hodin (4–24 hodin). Doporučovaná dávka vitaminu K při nezávažném krvácení je 1–3 mg, při závažném krvácení pak 5 mg. Vyšší dávky mohou být příčinou následné rezistence k warfarinu po dobu až několika týdnů, což může představovat komplikaci při opětovném převádění na warfarin.
- Čerstvě zmražená plazma
Podává se v dávkování 10–15 ml/kg dle hodnoty INR, vždy je třeba současně podat i vitamin K. Dochází tak k rychlejší korekci koagulopatie než při samostatném podání vitaminu K. Podání čerstvě zmražené plazmy však přináší určitá úskalí vyplývající z podání transfuzního přípravku, jako jsou oběhové přetížení, rozvoj transfuzí navozeného akutního poškození plic či jiné potransfuzní reakce a zůstává zde určité, i když minimální riziko přenosu infekce. Dále je nutno počítat s časovou prodlevou z důvodu ABO typizace a nutnosti rozmražení.
- Koncentráty protrombinového komplexu
Koncentráty protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrate – PCC) jsou koncentráty vitamin K dependentních faktorů (tedy faktory II, VII, IX, X). Dále jsou v těchto koncentrátech obsaženy: protein C, protein S a heparin (ve variabilní koncentraci dle jednotlivých výrobců). V našich podmínkách se nejčastěji používá 4faktorové neaktivované PCC. Nehrozí oběhové přetížení pacienta. Dávkování PCC se odvíjí od aktuální hodnoty INR, pohybuje se mezi 25–50 j/kg. Maximální jednotlivá dávka PCC však nesmí překročit 3 000 j.
Korekce koagulopatie po podání PCC je velmi rychlá a efektivní, na druhé straně je však nutno mít na paměti nezanedbatelné riziko tromboembolických komplikací. Nevýhodou je také pouze dočasný efekt PCC trvající přibližně 6–8 hodin, což je dáno poločasy obsažených koagulačních faktorů. Po podání je tedy nutností pečlivá monitorace koagulačních parametrů a v případě potřeby opakovaná aplikace PCC. Při podání PCC by měla být samozřejmostí i současná aplikace vitaminu K, jehož účinek se začne projevovat právě asi za 4–6 hodin od aplikace. Další aplikace PCC tedy ve většině případů nebývá nutná. Při nedostupnosti PCC lze použít rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) v dávce 90 µg/kg. I v tomto případě je následně nutná opakovaná kontrola koagulačních parametrů a dle potřeby další aplikace rFVIIa. V každém případě je nutno po antagonizaci účinku warfarinu vždy myslet na pokračování antitrombotické profylaxe, jakmile to klinický stav pacienta dovolí. Ve většině případů je metodou volby heparin, a to nejčastěji nízkomolekulární, v dávkování odpovídajícím aktuálnímu klinickému stavu pacienta.
Co dělat při předávkování
Pokud dojde k předávkování, je nutné neprodleně navštívit lékaře. Jako prevence je nutná řádná edukace pacientů, kteří užívají warfarin. Dostatečná informovanost pacientů je základním předpokladem pro bezpečnou a účinnou antikoagulační léčbu. Úroveň edukace pacientů je však v reálné klinické praxi často nedostatečná, a to především co se týká rizika krvácení jako nejzávažnější komplikace léčby. Pacienti by měli být řádně poučeni ještě před zahájením léčby, a to minimálně v níže uvedených bodech.
Zásady při užívání warfarinu:
- Nutnost dodržovat doporučené dávkování a pravidelných kontrol INR.
- Možné komplikace léčby, především riziko krvácení.
- Nutnost informovat vždy lékaře o užívání warfarinu, zejména před invazivními výkony.
- Pozor na riziko lékových interakcí, včetně volně prodejných léčiv (analgetika/antipyretika).
- Dietní interakce, vliv doplňků stravy.
- U žen reprodukčního věku – v případě gravidity nutnost co nejdříve ukončit warfarinizaci.
- Každý pacient užívající antikoagulační léčbu by měl být vybaven průkazkou, jejíž součástí je údaj o diagnóze, doporučené rozmezí INR, pravidelné záznamy o naměřených hodnotách INR a data kontrol. Je vhodné pacientovi předat i edukační materiální o léčbě v tištěné podobě.
Autor: © Mgr. Světluše Vinšová
Foto: © Gonegonegone